Фамилия Мисихина — женская форма фамилии Мисихин, и чтобы понять её происхождение, нужно разобрать мужской вариант. В основе лежит имя или прозвище Мисиха. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мисихин буквально значит «сын Мисихи» или «человек из рода Мисихи».

Корень «Мис-» чаще всего связывают с разговорными формами крестильных имён. Самая вероятная версия — производное от имени Михаил. В народной речи оно давало множество сокращений: Миха, Миша, Мися, а от них — Мисиха. Уменьшительно-ласкательный суффикс -иха в прозвищах был характерен для северных и сибирских говоров, где так называли женщину по мужу (например, «Мишиха» — жена Михаила). Однако прозвище Мисиха могло закрепиться и за мужчиной — по той же модели, что и «рыжиха» или «головастиха». В таком случае Мисиха — человек с чертами характера или внешности, напоминающими некоего Мисю (например, маленького, юркого или, наоборот, медлительного).

Менее распространённая, но допустимая версия — связь с диалектным словом «миса» (миска, чашка). В некоторых говорах «мисихой» могли прозвать мастера по изготовлению деревянной посуды или, в переносном смысле, любителя поесть. Однако эта гипотеза слабее, так как фамилии от названий посуды встречаются реже, чем от имён.

Географически фамилия Мисихин тяготеет к центральным и северным областям России, особенно к бывшим владениям Новгорода и Вологодчине. Там суффикс -их- в фамилиях (как в Мисихиных, Косых, Глухих) был особенно распространён. Социальный состав носителей — преимущественно крестьянство и посадские люди, то есть предки были не знатного, а рабочего или служилого сословия.

В написании фамилии стоит обратить внимание на ударение: в большинстве говоров оно падает на второй слог — Миси́хина. Ошибка в ударении (на первый или третий слог) может указывать на иную региональную традицию или на позднюю фиксацию фамилии в документах.