Фамилия Мисюгин образована от прозвища или нецерковного имени Мисюга. Это один из тех случаев, где на первый взгляд «непонятный» корень на поверку оказывается простонародной формой хорошо известного календарного имени.

Основа Мисюг- — это производная от имени Михаил (в его разговорной форме Мисюк, Мисюга). На русской почве имя Михаил дало множество уменьшительных вариантов: Миша, Мишук, Мишутка и, в южных и западных говорах, Мисюк, Мисюга. Суффикс -юг-/-юк- характерен для украинского, белорусского и южнорусского имясловия, он придаёт слову оттенок ласкательности или принадлежности. Таким образом, Мисюга — это «маленький Михаил» или «Михайлов сынок» в народном понимании.

Фамилия построена по стандартной русской модели на -ин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Мисюгин, то есть сын, потомок или человек из семьи Мисюги. Такая модель типична для фамилий, образованных от основ на -а/-я (Мисюга → Мисюгин).

Географически фамилия Мисюгин тяготеет к регионам, где были сильны украинские и белорусские диалектные влияния, — юг России, Курская, Воронежская, Ростовская области, а также бывшие казачьи земли. Встречается она нечасто, что говорит о локальном бытовании исходного прозвища.

Вторая, менее вероятная версия связывает корень мисюг- с диалектным словом «мисюк» — так в некоторых говорах называли неуклюжего, медлительного человека. Однако в ономастических словарях эта гипотеза не подтверждается авторитетными примерами, а основная масса носителей фамилии Мисюгин имеет очевидную связь с именем Михаил.

Сравнение с однокоренными фамилиями Мисюков, Мисюрев, Мисюра показывает, что все они восходят к одному источнику — народным формам имени Михаил, и различаются лишь суффиксальными вариантами, закрепившимися в разных местностях.