Фамилия Мохонин образована по самой распространённой в русской ономастике модели — от прозвища или имени с помощью патронимического суффикса -ин. Суффикс указывает на принадлежность: Мохонин значит «сын Мохони» или «человек из рода Мохони». Основа фамилии — слово «мохоня» или «мохонь». В русских говорах так называли неопрятного, заросшего человека, того, кто «оброс мхом» — небритого, нечесаного, запущенного. В переносном смысле «мохоня» могло быть и ласковым прозвищем для ребёнка или старика, но чаще прозвище носило осуждающий оттенок: нерадивый, ленивый, неряха.

В некоторых диалектах «мохоня» означало также «мохнатый, пушистый» — например, о животном или о человеке с густыми волосами. В этом случае прозвище давали по внешнему признаку, без негативной окраски. Есть и другая, менее вероятная версия: связь с церковным именем Моисей. В просторечии имя Моисей могло переходить в формы Мохня, Мохоня, а от них — в фамилию Мохонин. Но для этой гипотезы нет уверенных подтверждений, и большинство исследователей склоняются к прозвищному происхождению от слова «мох».

Фамилия редкая, географически привязана к северным и центральным областям России — Вологодчине, Костромской, Кировской землям, где слово «мохоня» бытовало в живой речи. Встречается и вариант Мохонев, но Мохонин — более характерная форма для фамилий на -ин, которые в северных говорах преобладают над -ов. В документах XVII–XVIII веков могли фиксировать Мохониных среди крестьян и посадских людей, но в боярские или дворянские списки фамилия не попала.

Родственные фамилии — Мохов, Мохнаткин, Мохначев — образованы от тех же корней, но с разными суффиксами. Мохонин стоит особняком благодаря суффиксу -он-, который в русских прозвищах часто придавал слову уменьшительно-пренебрежительный оттенок (ср. «лапоня», «губона»). Поэтому наиболее точное толкование: предок носителя фамилии получил прозвище Мохоня за неопрятный вид или, реже, за мохнатую, густую шевелюру.