Фамилия Мордухов — один из примеров того, как еврейская именная основа получила типично русское оформление. В её основе лежит мужское личное имя Мордух — просторечная, обиходная форма библейского имени Мардохей (Мордехай). В иудейской традиции это имя носил один из главных героев книги Эсфирь, спасший еврейский народ от истребления. В славянской среде имя обросло уменьшительными вариантами, и Мордух — один из них, характерный для бытового общения в местечках черты оседлости.

Суффикс -ов указывает на патронимическую модель: Мордухов буквально означает «сын Мордуха». Такая модель стала массово закрепляться за еврейскими фамилиями в Российской империи в конце XVIII — XIX веке, когда власти требовали от еврейского населения оформить наследственные фамилии. Часто их давали по имени отца, прибавляя типичный русский суффикс. Поэтому Мордухов — фамилия, возникшая не в дворянской или крестьянской среде, а среди еврейского населения западных губерний.

Иногда фамилию путают с однокоренной Мордухович или пытаются связать с тюркскими корнями (от слова «морда»), но это ошибка: ударение в фамилии Мордухов падает на первый слог, и этимология здесь прозрачная — от имени. Встречается также вариант написания Мардухов, но он редок и фиксирует диалектное произношение.

Сегодня фамилия распространена в России, на Украине, в Беларуси и в Израиле, куда её носители переезжали в разные волны эмиграции. Сословной привязки у неё нет: Мордуховы могли быть и ремесленниками, и торговцами, и арендаторами — типичными жителями местечек, чей социальный статус определялся не фамилией, а местом в общине.