Фамилия Мосальская — женская форма фамилии Мосальский, которая имеет прозрачную географическую основу. Её носили потомки владельцев города Мосальск (ныне районный центр в Калужской области). В основе фамилии лежит топоним, а суффикс -ск- указывает на принадлежность к местности или владение ею. Такая модель типична для древних русских княжеских и дворянских фамилий: Мосальские — ветвь черниговских Рюриковичей, которые владели Мосальским княжеством в XIV–XV веках.

Происхождение самого названия города спорное. По одной версии, оно восходит к балтийскому слову со значением «мох» или «болото» — Мосальск стоит на реке Можайке, в лесистой и сырой местности. По другой, более сомнительной гипотезе, в основе лежит древнерусское прозвище Мосал (возможно, от «мосолить» — надоедать или теребить). Однако для фамилии Мосальская решающим оказывается не прозвище, а именно владельческий статус: её носительницы в большинстве случаев — потомки или родственницы князей Мосальских.

В дворянской среде фамилия закрепилась в мужском роде как Мосальский, а женская форма Мосальская указывала на замужнюю женщину или дочь из этого рода. В XIX веке, после отмены сословных привилегий, фамилия могла распространиться и среди крестьян, переселившихся из Мосальского уезда, но такие случаи редки: географическая фамилия с суффиксом -ский оставалась маркером знатного происхождения. В современной России носительницы фамилии Мосальская встречаются в основном в центральных областях, особенно в Калужской и соседних, что подтверждает её локальные корни.