Фамилия Мосиященко — классический пример украинской фамилии, образованной по модели, которая указывает на происхождение от отца. Её основа — крестильное имя Мосий, народная форма канонического имени Моисей. В украинской и белорусской традициях имя Моисей часто упрощалось до Мосей, Мосий, а в разговорной речи — до Мось. Таким образом, фамилия буквально означает «сын Мосия» (то есть Моисея).

Суффикс -енко — один из самых характерных маркеров украинской антропонимии, особенно распространённый на Левобережной Украине и в Слобожанщине. Он выполнял ту же роль, что и русские -ов/-ев или -ин, но исторически был более продуктивным в среде казачества и крестьянства. Форма Мосиященко, а не более ожидаемая Мосиенко, указывает на то, что в основе лежит полная форма имени с окончанием -я: Мосия. Такое удлинение основы (Мосия → Мосиященко) встречается в украинских фамилиях, когда к имени на -я добавляется суффикс -енко с наращением -щ- (сравните: Ильященко от Илья, Кузященко от Кузя). Это не ошибка, а особенность словообразования.

Вероятно, предок носителя фамилии был крестьянином или казаком, поскольку именно в этих сословиях на Украине фамилии на -енко закрепились массово в XVII–XVIII веках. Дворянские фамилии чаще получали суффиксы -ский/-цкий или -ович/-евич. Географически фамилия тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Черкасской, Полтавской, Киевской, а также к югу России, куда украинские переселенцы принесли свои фамилии в XVIII–XIX веках.

Спорных версий происхождения здесь немного. Иногда фамилию пытаются связать с тюркским словом «мос» (безрогий) или греческим «мосхос» (телёнок), но это натяжки: во-первых, суффикс -енко однозначно указывает на восточнославянскую модель, а во-вторых, имя Моисей в народной среде было очень распространено, и объяснение через него — самое прямое и логичное. Фамилия не редкая, но и не массовая: она встречается у нескольких тысяч человек, в основном на юге России и в Украине.