Фамилия Мозгалин образована от прозвища Мозгала — так в русских говорах могли называть человека с крупным, выпуклым лбом или большой головой. Корень «мозг» здесь выступает не в анатомическом значении (мозг как орган), а в диалектном: в ряде регионов «мозглявый» означало «с большим лбом», а «мозгач» — «человек с выдающейся головой». Таким образом, прозвище относилось к внешности, а не к уму или его отсутствию.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мозгалин — «сын Мозгалы» или «из семьи Мозгалы». Модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ на -а, -я: Кузьмин, Ильин, Птицын. По той же схеме возникли однокоренные фамилии Мозгалев, Мозговой, Мозгунов.

Само прозвище Мозгала могло иметь ироничный оттенок — так дразнили человека, который, несмотря на крупную голову, не отличался сообразительностью. Однако в ономастике принято не приписывать прозвищам однозначно негативный смысл: часто они фиксировали яркую черту внешности без оценки.

Фамилия встречается в центральных и поволжских регионах России, особенно в Нижегородской, Владимирской и Костромской областях. В документах XVII–XVIII веков Мозгалины записаны среди крестьян и посадских людей — то есть фамилия недворянская, бытовая, возникшая в среде простого населения.

В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» модель с суффиксом -ин от прозвищ на -а описана как одна из самых продуктивных, но конкретно Мозгалин не упоминается — фамилия относительно редкая, не вошедшая в обобщающие справочники. Встречаются также варианты написания через «о» — Мазгалин, но они единичны и, вероятно, результат диалектного аканья.