Фамилия Мудренко образована по распространенной на украинских землях модели: к основе, в данном случае прозвищу Мудрый, добавили патронимический суффикс -енко. Такой суффикс исторически означал «сын» или «потомок», то есть Мудренко — буквально «сын Мудрого». Эта модель в XVI–XVII веках была одной из самых продуктивных в Поднепровье и на Левобережной Украине, откуда фамилия впоследствии распространилась на восток и юг Российской империи вместе с переселенцами.

Прозвище Мудрый, от которого пошла фамилия, давали не за книжную ученость, а за житейскую сметку, благоразумие и умение вести дела. В среде, где решения часто принимались под влиянием момента, человек, умевший взвесить последствия, выделялся и получал такое прозвище. Мудрость прославляется во пословицах многих народов мира: «Мудрый слышит с полуслова (вполголоса)» (русская), «Мудрый человек требует всего только от себя, ничтожный же человек — всего от других» (китайская), «Храбреца испытывает война, мудреца — гнев, друга — нужда» (арабская), «Праздный мозг — мастерская дьявола» (английская). Любопытно, что в этих пословицах мудрость связывают не с возрастом, а с образом мыслей — вероятно, и предок Мудренко получил прозвище в молодом возрасте, но за ум, а не за годы.

Позже прозвище Мудрый, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Это типичная история для украинской антропонимии: крестильное имя, данное при рождении, отходило на второй план, а уличное прозвище становилось основой фамилии для следующих поколений. Стоит отметить, что фамилия Мудренко не единственная в этом ряду: однокоренные Мудров, Мудраков, Мудрецов встречаются в русских землях, но Мудренко — чисто украинский вариант, и по форме сразу видно, где именно фамилия возникла.

Правописание фамилии устойчивое, с буквой «е» в суффиксе. В дореволюционных метрических книгах иногда писали через «ѣ» — Мудрѣнко, но это отражало особенности местного произношения, а не другой корень. В целом фамилия сохранилась без изменений с момента фиксации, что говорит о позднем оформлении — скорее всего, окончательно она закрепилась в XVIII–XIX веках, когда патронимы стали наследственными.

Если искать предков Мудренко, стоит обратить внимание на реестры запорожского казачества и исповедные ведомости Полтавской, Черниговской и Харьковской губерний — именно там фамилия встречается чаще всего. Носители ее были в основном казаками, мещанами и крестьянами, то есть людьми, чья репутация зависела от личных качеств, а не от титула. Прозвище Мудрый в такой среде — не комплимент абстрактному философу, а практическая характеристика человека, к совету которого прислушивались.