Фамилия Муханина попала в число русских фамилий через женскую линию. Её окончание -ин указывает на притяжательное значение: Муханин — сын или потомок Мухани, а Муханина — жена или дочь Муханина. В русской традиции фамилии на -ин чаще всего образовывались от основ, заканчивающихся на -а/-я, и здесь мы видим именно такую модель: прозвище Мухана или Муханя дало начало фамилии.

Корень фамилии — «мух-», и здесь возможны два объяснения, причём второе гораздо интереснее первого. Самое очевидное: прозвище Мухана могли дать человеку, который чем-то напоминал муху — назойливостью, суетливостью или, наоборот, лёгкостью и быстротой. Но есть и менее тривиальная версия, связанная с диалектным словом «муханый». В некоторых говорах русского Севера, особенно в архангельских и вологодских краях, так называли человека, который «мухает», то есть бьёт, колотит или стучит. Слово «мухать» в местных говорах означало «сильно ударять», «бить», и прозвище Мухана могло закрепиться за драчуном, кузнецом или работником, чья работа была связана с силовыми ударами — например, за молотобойцем.

Географически фамилия Муханина встречается в основном в центральных и северных областях России, что подтверждает северное происхождение корня. Встречаются также однокоренные фамилии Муханов, Мухановский, но Муханина — более редкая, с характерным суффиксом, указывающим на женскую форму. В дореволюционных документах можно найти записи о крестьянках и мещанках с этой фамилией, что косвенно говорит о недворянском происхождении: фамилии на -ин в среде крестьянства были массовыми, особенно в северных губерниях.

Если сопоставить с другими фамилиями, образованными от прозвищ на -аня/-уня (Тиханя, Гришуня), то Муханя — это уменьшительно-ласкательная форма, что делает прозвище более личным и бытовым. Вряд ли это было официальное имя, скорее уличное прозвище, которое закрепилось за родом. Таким образом, Муханина — не просто производное от «мухи», а, вероятно, потомок человека, которого в деревне знали как Муханю — либо за бойкий нрав, либо за работу с молотом.