Фамилия Мукишов — редкий случай, когда исходное прозвище с наибольшей вероятностью связано не с характером, а с местом или этносом. Основа «Мукиш» почти наверняка восходит к тюркскому корню, и здесь есть две основные версии.

Первая и самая прямая: прозвище могли дать выходцу из племени или рода мукши (или мукиши). В средние века на южных рубежах Руси, в частности в Рязанской земле и в бассейне Оки, фиксировались тюркские и финно-угорские группы с похожими названиями. Например, известна мордовская этническая группа «мокша», но в тюркских диалектах звук мог переходить: «мокша» → «мукша» → «мукиш». Так могли прозвать человека, переселившегося из тех краёв, или потомка пленного, взятого во время набегов. В пользу этой версии говорит и то, что фамилии с суффиксом -ов, образованные от этнонимов, в русской среде не редкость (Татаринов, Калмыков, Черемисинов).

Вторая версия, более прозаическая: прозвище Мукиш могло быть образовано от глагола «мучить» или существительного «мука» (страдание). Но здесь есть фонетическое препятствие: в русских говорах от «мука» скорее появились бы фамилии Муков или Мукин, а форма «Мукиш» звучит неестественно для славянского словообразования. Поэтому тюркская гипотеза выглядит убедительнее.

Суффикс -ов указывает на стандартную русскую модель: «чей?» — «Мукишов», то есть сын или потомок Мукиша. Фамилия могла закрепиться в служилых слоях — казачестве, детях боярских, которые несли пограничную службу и нередко перенимали прозвища от местных народов. Географически фамилия тяготеет к Поволжью и югу России, что косвенно подтверждает её связь с тюркским миром.

В дореволюционных источниках фамилия встречается крайне редко, что говорит о её локальном бытовании, возможно, в одной-двух волостях. Сегодня носители Мукишовых рассеяны по всей России, но численно фамилия остаётся малораспространённой.