Фамилия Мужилова образована от прозвища Мужило, которое известно в русской ономастике с XV века. Основа прозвища — существительное «муж» в значении «возмужалый, взрослый человек мужского пола», но это лишь первая из возможных трактовок.

Чаще всего именование Мужило связывают с нарицательным «мужик» — то есть «земледелец, пахарь, поселянин». В этом случае прозвище указывало не на возраст, а на социальный статус человека: так могли назвать крестьянина, хлебопашца, человека, чья жизнь была связана с землёй. Впрочем, есть и третья версия: глагол «мужевать» в старых говорах означал «рассуждать, раздумывать, соображать». Если прозвище пошло от него, то Мужило — человек рассудительный, неспешный в решениях, склонный к размышлениям. Какая из версий правдоподобнее? Судя по тому, что в основе лежит суффикс -ило, который часто образовывал прозвища от глаголов (например, Курило, Бранило), версия с «мужевать» выглядит вполне состоятельной. Но и «мужик» как социальный маркер не менее убедителен: такие прозвища активно использовали в крестьянской среде, чтобы выделить род занятий или уклад.

Прозвище действительно древнее. В источниках под 1519 годом встречается москвич Клим Мужило, который заложил каменный храм святого Ильи за торгом. Это не рядовой крестьянин, а человек с весом и средствами, что любопытно: прозвище, отсылающее к простонародному «мужик», носил горожанин, способный на храмоздательство. Сама фамилия Мужилова значится уже под 1545 годом: она принадлежала новгородскому крестьянину Кузьме Мужилову. Так прозвище, закрепившись за человеком как основное именование, со временем легло в основу фамилии Мужилов.

Форма Мужилова — это притяжательное прилагательное с суффиксом -ов, отвечающее на вопрос «чей?»: сын, внук или потомок Мужила. В женском роде фамилия сохраняет ту же основу, что типично для русских фамилий на -ов/-ев. Интересно, что фамилия не получила широкого распространения за пределами северо-западных и центральных земель — Новгород, Москва, что косвенно подтверждает её раннее происхождение: она сложилась до эпохи массового закрепощения и административного учёта фамилий в XVII–XVIII веках.