Фамилия Нефеденков образована от имени Нефед — народной формы крестильного имени Мефодий. В древнерусском языке имя Мефодий, заимствованное из греческого (Methodios — «методичный», «упорядоченный»), в просторечии переделали в Нефед: отпало начальное «Ме», а звук «ф» появился из-за особенностей произношения. Так же, как Федор стал народной версией Феодора, а Ефрем — Ефрема, так и Нефед закрепился в быту вместо книжного Мефодия. Фамилии на -енков характерны для южнорусских и белорусских земель, особенно для бывшей Смоленской, Черниговской и Брянской губерний. Суффикс -енков означает «сын Нефеденка»: то есть Нефеденок — это малый Нефед, а его потомки стали Нефеденковыми. В северных и центральных регионах России чаще встречается форма Нефедов, а на западе — Нефеденко. Нефеденков — это вариант, который чётко указывает на происхождение из зоны, где употреблялся уменьшительно-отчественный суффикс -енок/-енков. Прозвище или имя Нефед давалось обычно крестьянину или посадскому человеку, родившемуся в семье, где чтили память святого Мефодия (например, Мефодия Патарского или Кирилла и Мефодия — просветителей славян). В документах XVI–XVII веков встречаются записи о крестьянах Нефедах в пограничных уездах — это подтверждает, что фамилия не аристократическая, а народная, возникшая в среде земледельцев и ремесленников. Споров о корне фамилии почти нет: она однозначно восходит к каноническому имени через фонетическое упрощение. Редкий суффикс -енков делает её более локальной и менее распространённой, чем Нефедов, что позволяет сузить круг вероятных мест происхождения предков — скорее всего, это юго-запад России или восток современной Беларуси.