Фамилия Нефеденкова образована от мужского имени Нефёд, народной формы канонического имени Мефодий. В русской традиции начальное «Ме» часто отпадало или упрощалось, а «ф» и «х» в просторечии менялись местами и звучали: Мефодий → Нефёд. Это имя давали в честь святого Мефодия Солунского, просветителя славян, поэтому у фамилии — православные корни.

Суффикс «-енков» указывает на восточноукраинское или южнорусское происхождение. В отличие от стандартного русского суффикса «-ов» (Нефёдов), модель «-енко» типична для Слобожанщины, Черниговщины и прилегающих областей. А окончание «-а» делает фамилию женской: Нефеденкова — это форма для женщины, мужская же звучала бы как Нефеденков. Такие фамилии на «-енков» встречаются реже, чем на «-енко», и чаще фиксируются в Белгородской, Курской, Воронежской областях, а также среди потомков переселенцев на Урал и в Сибирь.

Основа «Нефед-» могла быть не только от имени, но и от прозвища Нефёдка, Нефедя — так в быту называли человека, который носил имя Нефёд или был назван в честь деда. В документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне и однодворцы с фамилией Нефедов, а вариант с суффиксом «-енков» закрепился позже, в XIX веке, когда фамилии стали записывать более строго по паспортам.

Сословно носители фамилии чаще всего относились к государственным крестьянам или однодворцам — потомкам служилых людей, охранявших южные рубежи. В отличие от дворянских фамилий, Нефеденковы не имели герба и не входили в родословные книги, но это не делает историю фамилии бледнее: за ней стоит живая ономастическая модель, редкий суффикс и география, связанная с переселенческими потоками.