Фамилия Негреша — редкий случай, когда прозвище перешло в фамилию почти без изменений, сохранив свою исходную форму. В ней нет суффиксов -ов, -ин или -ский, которые обычно «прикрепляли» прозвище к роду. Это прямое, неадаптированное прозвище, которое закрепилось за человеком и его потомками в документах XVI–XVII веков.

Корень здесь — «негреш-», от слова «грех» с отрицательной частицей «не». Самый очевидный и правдоподобный смысл: «негрешный», то есть безгрешный, праведный, чистый перед Богом. Прозвище могли дать человеку с кротким нравом, монаху или тому, кто избегал дурных поступков. Однако в народной среде такие имена часто давались с иронией: «Негрешей» могли прозвать того, кто как раз был склонен к шалостям или грешкам — по принципу от противного.

Менее вероятная, но возможная версия — фонетическое искажение южнославянской фамилии Негреша (серб. Негреша, хорв. Negreša). В этом случае основа восходит к румынскому negru («черный») или славянскому *negrъ. Но для русской почвы такое объяснение выглядит натянутым: фамилия фиксируется в центральных и северных губерниях, где румынское влияние отсутствовало.

Географически фамилия тяготеет к бывшим владениям Новгорода и Пскова. В писцовых книгах XVI века встречаются крестьяне и ремесленники с прозвищем Негреша — скорее всего, из числа черносошных (свободных) крестьян или посадских людей. Дворянских родов с такой фамилией в родословных книгах нет, что указывает на крестьянское или мещанское происхождение.

Интересная деталь: фамилия Негреша — одна из немногих, где ударение может падать на второй слог (Негреша́), что подчёркивает её прозвищное, а не фамильное происхождение. В говорах северо-запада такое ударение часто сохранялось в прямых прозвищах без суффиксов.