Фамилия Нетрепко — яркий пример того, как прозвище, данное человеку, со временем закрепилось за его потомками. В её основе лежит древнерусское слово «трепъ» или глагол «трепати» (трепать). В старину «трепой» или «треплом» называли болтуна, пустомелю, человека, который «треплет языком». Частица «не-» здесь выступает в роли отрицания, образуя прозвище с противоположным значением: Нетрепа — тот, кто не болтает лишнего, молчаливый, сдержанный, надёжный. Суффикс -к- в основе (Нетрепк-о) — характерный для украинских и южнорусских фамилий уменьшительный или прозвищный формант. Он часто присоединялся к уже готовому прозвищу, превращая его в фамилию: Нетрепа → Нетрепко (буквально «потомок Нетрепы»).

С точки зрения географии, фамилия Нетрепко явно тяготеет к юго-западным землям бывшей Российской империи. Наиболее плотно она представлена в Черниговской, Полтавской и Харьковской губерниях, а также в современной Беларуси. Это указывает на то, что фамилия сформировалась в среде украинского или белорусского крестьянства и казачества. В отличие от великорусских фамилий на -ов/-ев, модель на -ко (Нетрепко, Ткаченко, Коваленко) — одна из главных примет украинской ономастики.

Интересно, что в русском языке существует фамилия Нетреба (от «не треба» — не нужно, негодный), а также Нетребко — вариант с тем же корнем, но другим суффиксальным оформлением. Нетрепко стоит несколько особняком: её прозвищная основа более прозрачна, чем у Нетребко, и не несёт негативного оттенка «ненужности». Напротив, молчаливость в крестьянском быту ценилась — такой человек не разносил слухи, не ссорил соседей, на него можно было положиться. Поэтому, скорее всего, первый Нетрепко получил своё прозвище не в насмешку, а как характеристику спокойного нрава.

Сословная принадлежность носителей фамилии Нетрепко, судя по архивным записям XIX века, — преимущественно государственные крестьяне и казаки. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что подтверждает её народное, «прозвищное» происхождение. Встречаются и редкие варианты написания — Нетрипко или Нетрепка, но они связаны с местными диалектными особенностями произношения (аканье, иканье) и не меняют сути.