Фамилия Нежайко — один из тех редких случаев, когда корень слова прямо указывает на человеческое качество, ставшее прозвищем. В её основе лежит древнерусское слово «нежай», то есть «нежный», «изнеженный», «ласковый». В современном языке это слово почти исчезло, но в старину им называли человека мягкого нрава, возможно, даже несколько избалованного, который не терпел грубости или тяжёлой работы. Прозвище Нежай или Нежко давали либо как ласкательное домашнее имя, либо с лёгкой иронией — над тем, кто слишком «нежился».

Словообразовательная модель здесь нестандартная. Суффикс -ко типичен для украинских, белорусских и южнорусских фамилий, где он выполнял роль уменьшительного или фамильярного окончания (ср. Шевченко, Ковалько, Дядько). Однако в фамилии Нежайко основа «нежай» — это не глагол и не профессия, а прилагательное в краткой форме. Такое сочетание встречается редко: обычно прозвища на -ко образовывались от имён или занятий, а здесь — от черты характера.

Географически фамилия тяготеет к западу русских земель. Нежайко чаще всего встречается в Беларуси и на Смоленщине, реже — на Украине. Это объяснимо: именно в этих регионах суффикс -ко был особенно продуктивен, а слово «нежай» дольше сохранялось в живом говоре. В центральной России фамилия практически не фиксируется — там предпочли бы форму Нежаев или Нежников.

Интересно, что фамилия не имеет «дворянского» варианта на -ский и никогда не переделывалась в аристократическую форму. Это говорит о её простонародном, крестьянском или мещанском происхождении. Носители фамилии, скорее всего, были потомками людей, которых в деревне знали по мягкому характеру — и это прозвище закрепилось за родом на века.

В академических справочниках фамилия упоминается редко, но её можно встретить в работах по белорусской антропонимии, где её относят к группе прозвищных фамилий с экспрессивной окраской. Споров о корне нет: все версии сходятся к «нега» и «нежный». Единственная альтернатива — связь с глаголом «нежать» (лелеять), но это лишь уточнение, а не иное толкование.