Фамилия Пепенины — редкий пример, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не оставило следов в письменных источниках, но хорошо читается по законам русской ономастики. Форма на -ин указывает на происхождение от личного имени или прозвища, оканчивающегося на -а или -я: Пепеня. Такая модель в XVI–XVII веках была типична для северных и центральных областей России, где суффикс -ин закреплялся за основами женского рода (в грамматическом смысле) и обозначал принадлежность к роду: «чей?» — Пепенин, то есть сын или потомок Пепени.

Корень «пепен-» вызывает споры. Самое прямое объяснение — связь с диалектным словом «пепень» или «пепеня». В говорах Вологодчины и Архангельской губернии «пепень» означало «перепел» — птицу, чьё название звукоподражательное. Прозвище Пепеня могли дать человеку невысокого роста, сутулому или с характерным голосом — по ассоциации с криком перепела. Менее вероятна версия о родстве с «пепел»: хотя в некоторых говорах «пепёл» звучало как «пепен», такая основа дала бы фамилию Пепелины или Пепельниковы, а не Пепенины. Слово «пепень» в значении «зола» фиксируется редко и локально, поэтому птичья версия убедительнее.

Географически фамилия Пепенины тяготеет к Русскому Северу. В переписных книгах XVII века встречаются крестьяне и посадские люди с таким прозвищем в Вятском крае и на Устюге Великом. Позднее, в XIX веке, Пепенины записаны в основном среди государственных крестьян Вологодской и Архангельской губерний. Это говорит о том, что предки носителей фамилии были скорее всего свободными землепашцами или ремесленниками, а не дворянами.

В написании фамилии возможна вариантность: в старых документах встречается Пепенин (единственное число) и Пепенины (множественное, как обозначение рода). Современная форма закрепилась с одним «н», хотя в разговорной речи иногда слышится двойное — это следствие аналогии с фамилиями вроде Степеннов, но исторически верно именно с одним.