Фамилия Плешачев ведет начало от прозвища Плешач. В его основе лежит нарицательное «плешь», то есть лысина на голове. Чаще всего такое прозвище указывало на внешность: человека с заметной залысиной или полностью лысого. Однако у слова было и переносное значение — так могли назвать опытного, бывалого человека, прошедшего огонь и воду. В народной речи «плешь» нередко связывали с житейской мудростью, поэтому прозвище могло носить и уважительный оттенок.

Интересна сама словообразовательная модель. Прозвище Плешач образовано с помощью суффикса -ач, который в русских говорах придавал слову экспрессивность и часто использовался для характеристики человека по яркому признаку (сравните: Бородач, Усач, Кудряш). Такая форма звучала живо и метко, закреплялась за человеком как наиболее употребительное именование. Позже от нее возникла фамилия Плешачев — по типичной для русского языка модели «прозвище + суффикс -ев», указывающей на принадлежность потомку: Плешачев значит «сын Плешача».

Родственные фамилии — Плешаков, Плешков, Плешивцев — встречаются чаще, но Плешачев сохранил более архаичную, диалектную основу. Именно суффикс -ач выдает северорусское или поволжское происхождение: в этих регионах подобные прозвищные формы были особенно распространены. Точных сведений о первых носителях фамилии в открытых источниках нет, но по модели образования можно уверенно говорить, что предок Плешачевых был либо лысым человеком, либо человеком, чью опытность и бывалость подмечали окружающие.