Фамилия Подоленко происходит от прозвища Подол, которое давали человеку по месту жительства. В основе лежит нарицательное «подол» — слово, родственное «долине», означающее низменное место или подгорную равнину. Так могли назвать того, кто жил в низине, у подножия возвышенности, на пойменной земле.

Украинский суффикс -енко, присоединённый к основе, указывает на сына или потомка: Подоленко буквально значит «сын Подола». Такая модель образования фамилий была особенно распространена на Левобережной Украине и в южнорусских землях, где форма на -енко закрепилась как наследственная уже в XVI–XVII веках.

Прозвище Подол могло закрепиться за человеком не только из-за рельефа местности. В городах, особенно в Киеве, Подолом называли торгово-ремесленное поселение у реки, поэтому предок носителя фамилии мог жить в таком районе или происходить оттуда. В этом случае прозвище указывало не на природную низину, а на социальную и хозяйственную часть города.

Позже прозвище Подол, изначально присоединённое к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. За потомками закрепилась форма Подоленко, которая перестала напрямую связываться с прозвищем отца и стала самостоятельной фамилией.

Однокоренные фамилии — Подолов, Подольский, Подоляк, Подольцев — встречаются шире и в разных регионах, тогда как Подоленко сохраняет более узкую украинскую огласовку. Спорных версий происхождения здесь немного: альтернативная связь с глаголом «подолать» (одолеть) выглядит натянутой, поскольку прозвищная география и словообразовательная модель говорят в пользу топографического значения.