Фамилия Подренко принадлежит к распространённому на Украине и юге России типу фамилий на -енко. Эта модель означает «маленький», «сын» или «потомок» того, кто назван в корне. Суффикс -енко — один из главных маркеров украинской ономастики, хотя встречается и в белорусских, и в польских фамилиях. В России такие фамилии чаще всего носили выходцы с территории современной Украины или потомки запорожских казаков.

Основа фамилии — «Подр-». Самый прямой и правдоподобный вариант: прозвище Подра. В южнорусских и украинских говорах «подра» — это драка, свалка, потасовка (от глагола «драти» — драть, бить). Так могли назвать задиристого, драчливого человека или того, кто часто оказывался в центре уличных стычек. Слово бытовало в народной речи: «поднялась подра» означало «началась драка». Соответственно, Подренко — это буквально «сын Драчуна» или «потомок Забияки».

Реже можно встретить версию, связывающую корень с «подрібнювати» — дробить, мельчить. Например, прозвище Подра мог получить мельник или ремесленник, занятый измельчением зерна, табака, руды. Однако эта гипотеза слабее: в говорах нет устойчивого слова «подра» в значении «дробильщик», а глагольная форма «дробить» даёт другие фамилии (Дробот, Дробязко). Поэтому версия с дракой остаётся основной.

Географически фамилия Подренко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкащине, Харьковщине. В документах XIX века носители фамилии встречаются среди казаков и крестьян, реже — среди мещан. Сословная принадлежность не выделяла их: Подренко не были шляхтой, а значит, фамилия фиксировалась поздно, в метрических книгах и ревизских сказках, где зачастую писали просто по отцу: «Подренко» как «Подрин сын».

В русском языке фамилия не меняет ударения — оно падает на второй слог: Подре́нко. Склоняется она как существительное мужского рода (Подренко, Подренко, Подренку), у женщин не склоняется. Встречаются варианты написания через «а» — Падренко, но это либо диалектное аканье, либо ошибка писарей. Исконная форма — только с «о».