Фамилия Попырайко — редкий пример, где суффикс -айко, типичный для западнорусских и украинских земель, наложился на глагольную, а не на именную основу. В отличие от привычных Попов или Попович, здесь нет прямой связи с церковным саном. Основа — «попырать», то есть попирать, давить, притеснять. В древнерусском языке «попырати» означало «топтать, растаптывать, уничтожать», а в переносном смысле — «презирать, оскорблять».

Скорее всего, прозвище Попырай, от которого и пошла фамилия, дали человеку с крутым, напористым характером — тому, кто «попирал» других, не давал спуску, был задирой или, наоборот, неуступчивым в спорах. Не исключён и бытовой вариант: так могли назвать того, кто мял, топтал что-то в работе, например, мял кожу, глину или утаптывал сено.

Суффикс -айко (в украинской традиции часто -айко, в белорусской -айка) указывает на происхождение с территории современной Украины, Беларуси или юго-западных областей России. Такая модель словообразования — от глагольной основы — встречается реже, чем от имени или профессии, что делает фамилию более узнаваемой и нестандартной.

Версия о связи с церковным «попом» (например, «сын попа») здесь маловероятна: для этого использовались бы суффиксы -ович, -енко или -ский. Глагольный корень «пыр-» (тыкать, толкать) и приставка «по-» дают значение активного, даже агрессивного действия. Предок первого Попырайко, скорее всего, был человеком решительным, возможно, неудобным для окружающих, за что и получил такое прозвище.

География фамилии сегодня размыта, но из-за суффикса её носителей чаще всего можно встретить в Черниговской, Сумской, Гомельской областях и на прилегающих территориях. Встречаются варианты написания с одной «п» (Попырайко) или с ударением на второй слог — это связано с местными говорами.