Фамилия Портофей — редкий случай, когда прозвище, скорее всего, не вышло из крестьянской или ремесленной среды, а родилось в канцелярии или учебном заведении XVIII–XIX веков. Её основа — французское portefeuille, что значит «бумажник, портмоне, портфель». В русском языке слово закрепилось в двух формах: «портфель» (для бумаг) и «портмоне» (для денег). Прозвище Портофей могли дать человеку, который постоянно носил с собой портфель — чиновнику, учителю, студенту, либо, в шутку, тому, кто бережно хранил деньги в кошельке.

Словообразовательная модель здесь необычна. Фамилия не оформлена типичными русскими суффиксами -ов, -ев или -ин, а представляет собой «застывшее» прозвище в чистом виде, без добавления патронимического окончания. Такие фамилии — кальки с французского или немецкого — встречаются в основном среди духовенства и разночинной интеллигенции. Семинаристы нередко получали «красивые» фамилии по названиям предметов, цветов или понятий из латинского, греческого и французского языков. Портофей могло стать прозвищем ученика, который щеголял с кожаным портфелем, или же фамилией, данной при поступлении в семинарию — по аналогии с фамилиями типа Портфелев или Кожанов.

География фамилии крайне узкая. В дореволюционных справочниках она почти не встречается, что подтверждает её искусственное, книжное происхождение. Основные носители, по косвенным данным, могли проживать в южных и центральных губерниях Российской империи, где было сильно влияние польской и малороссийской шляхты, любившей переделывать фамилии на европейский манер. Однако версия о том, что Портофей — это искажённое итальянское или молдавское имя (например, Портофино), не находит подтверждения: ни в одном словаре ономастики подобные варианты не зафиксированы.

Таким образом, фамилия Портофей — почти наверняка поздняя, семинарская или канцелярская, образованная напрямую от французского слова. Её носитель в первом поколении мог быть либо учителем, либо мелким чиновником, либо учеником, получившим прозвище за свою аккуратность или любовь к бумагам.