Фамилия Простушенкова — женская форма от Простушенков, а та, в свою очередь, образована от прозвища или имени Простуша. Модель типична для восточнославянских фамилий: суффикс -ов/-ев указывает на принадлежность («чей?»), то есть Простушенков — это «сын Простуши» или «человек из рода Простуши». В основе лежит корень -прост-, и здесь скрывается сразу несколько возможных значений.

Самое очевидное, но не единственное объяснение — связь с прилагательным «простой». В старину «простой» означало не только «незамысловатый», но и «незнатный», «свободный» (в отличие от холопа), а иногда — «прямодушный» или, напротив, «простак». Прозвище Простуша могли дать человеку открытому, бесхитростному, либо тому, кто происходил из простого сословия, не из бояр и дворян. Второй вариант — от глагола «простудить» или «простужаться»: Простушей могли назвать зябкого, вечно простуженного человека. В говорах встречается и слово «простуха» — так называли нерадивую хозяйку или женщину лёгкого поведения, но для мужского прозвища это значение маловероятно.

Суффикс -уш- в основе (Простуш-а) — уменьшительно-ласкательный или пренебрежительный, характерный для личных имён и прозвищ в древнерусской традиции. Аналогично образовывались Микуша от Микула, Петруша от Пётр, Якуша от Яков. В случае с Простушей можно предположить, что это не усечённая форма канонического имени, а чисто прозвищное образование.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным регионам России. Встречается в документах по Псковской, Новгородской и Тверской губерниям, где была сильна традиция «уличных» фамилий на -ов/-ев. Интересно, что в некоторых переписях XIX века фиксировалось написание Простушонков — через «о» под ударением, что отражает живое произношение: в диалектах «Простушёнок» (сын Простуши) давало форму Простушенков. Вариант с «е» в суффиксе (Простушенков) закрепился в литературной норме.

Родственные фамилии — Простушин, Простухин, Простоквашин (от прозвища Простокваша — возможно, за любовь к молочным продуктам или медлительность). Но Простушенкова стоит особняком именно из-за суффикса -енк-, который в русских фамилиях встречается реже, чем в украинских, и указывает на уменьшительное «сын такого-то» (ср. Ивашенков, Мишенков). Это ещё раз подтверждает, что предок носителя фамилии был известен в своей среде под именем Простуша, а его дети пошли по отцу.