Фамилия Пустохлыкина — редкий случай, когда прозвище почти полностью сохранило свою исходную, нелитературную форму. В её основе лежит глагольная конструкция «пусто хлыкать», где «хлыкать» — диалектный вариант глагола «хлипать» (всхлипывать, плакать, рыдать). Соответственно, Пустохлыкой в народе называли человека, который плачет без причины, по пустякам, или же того, кто любил жаловаться на жизнь, «выть» по любому поводу. Это не столько характеристика слабости, сколько бытовая насмешка над капризным и плаксивым нравом.

Словообразовательная модель здесь проста, но показательна. Фамилия образована с помощью типичного русского суффикса принадлежности -ин, который присоединяется к основам на -а/-я. Пустохлыкин — буквально «сын (или потомок) Пустохлыки». Женская форма Пустохлыкина возникла естественным путём как вариант для замужней женщины или дочери. Интересно, что суффикс -ин закрепился, а не, скажем, -ов, что указывает на прозвищную основу женского рода (само прозвище «Пустохлыка» было, скорее всего, общего рода — так могли обозвать и мужчину, и женщину).

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным говорам России, где слово «хлыкать» было в ходу. В южных и сибирских диалектах его употребляли реже, поэтому и фамилия там почти не встречается. В дореволюционных переписях Пустохлыкины фиксировались в основном среди крестьян и мещан — прозвище, лёгшее в основу, было сугубо народным, не имеющим отношения к духовенству или дворянству.

Встречаются однокоренные фамилии — Пустохлыстов, Пустохлебов (с другим корнем, но похожей логикой), а также более редкая Пустохлыкин без варианта на -ов. Спорных версий происхождения у этой фамилии практически нет: корень прозрачен, а попытки связать её с «хлыстом» или «хлынью» (бездельником) лингвистически несостоятельны, так как слово «хлыкать» имеет чёткую диалектную фиксацию.