Фамилия Пустырева — женская форма фамилии Пустырев. В её основе лежит прозвище или мирское имя Пустырь. В русских говорах слово «пустырь» имело несколько значений. Чаще всего так называли невозделанный, заброшенный участок земли, поросший бурьяном. Но в диалектах встречалось и переносное, ироничное значение — так могли прозвать нелюдимого, одинокого или бедного человека, словно «пустого» в хозяйственном смысле. Возможно, прозвище давали человеку, жившему на отшибе, на пустыре, или тому, кто перебрался на новое, необжитое место.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ев присоединился к основе «Пустырь» (после мягкого согласного пишется -ев, а не -ов). Фамилия фиксирует принадлежность: Пустырев — сын или потомок Пустыря. Вариант Пустырёв (с буквой ё) возможен, но форма Пустырева встречается чаще, особенно в документах XIX–XX веков.

Интересно, что фамилия Пустырев/Пустырева относится к числу «говорящих», но неоднозначных. В отличие от фамилий, образованных от церковных имён (Иванов, Петров), она указывает на прозвище, связанное с местом жительства или характером. Географически фамилия встречается в центральных областях России, особенно в Вологодской, Костромской и Ярославской губерниях — в регионах, где много пустошей и лесных полян. Встречается и в уральских говорах, где «пустырём» называли не только землю, но и пустопорожнее место в доме.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Пустов, Пустовалов, Пустозёров — показывает, что все они несли оттенок неполноценности или запустения. Но не стоит думать, что предки носителя фамилии были бедняками: прозвище могло закрепиться за первопоселенцем, освоившим пустырь, или за человеком, который в шутку сам себя так называл. В старину такие прозвища давали без злого умысла, часто по внешнему признаку или месту.

Фамилия Пустырева не относится к числу самых распространённых, но и не редка. В современной России её носят несколько тысяч человек, преимущественно женщины. Мужская форма Пустырев фиксируется в метрических книгах с XVII века, что подтверждает её древнее происхождение.