Фамилия Пятерина образована по самой распространённой в русском языке модели: от основы, оканчивающейся на согласный, с помощью суффикса -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Пятерин — сын Пятери. Вопрос в том, что стояло за прозвищем Пятеря.

Самая прямая версия — числительное «пять». Пятерей могли назвать пятого, младшего ребёнка в семье, особенно если до него родились четверо (аналогично Четвертак, Шестак, Семерик). В русских говорах слово «пятеря» означало не только пятерых, но и пятерню, пятак, а также особую меру или связку из пяти предметов. Прозвище могло закрепиться за человеком, который торговал в розницу по пять штук, либо за тем, кто работал с мерой «пятерик» (например, в лесном деле — бревно толщиной в пять вершков).

Менее очевидная, но возможная версия — связь с диалектным глаголом «пятерить», то есть увеличивать в пять раз, либо с устаревшим словом «пятерь» — пятерня, рука. В таком случае прозвище могло указывать на физическую особенность (большая или сильная рука) или на манеру работать (хватать, делать всё впятером).

Встречается и вариант написания Пятерин с ударением на второй слог (Пяте́рин), что характерно для северных говоров, где фамилии на -ин произносили с переносом ударения на суффикс. Географически фамилия преимущественно русская, с заметной концентрацией в Вологодской, Архангельской областях и на Урале — в регионах, где были сильны традиции прозвищ по счёту детей в семье.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Пятаков, Пятин, Пятериков) показывает, что Пятерина стоит в ряду тех, что образованы не от имени или профессии, а от бытового, живого прозвища. Никакого отношения к «пятерочному» или денежному значению слова «пятерина» в русском языке нет — это чисто фамильная форма.