Фамилия Пышко — один из примеров южнорусской и украинской модели фамилий на -ко, которая в XVI–XVII веках была особенно распространена на землях Речи Посполитой, а затем закрепилась на Левобережной и Слободской Украине. Суффикс -ко в таких фамилиях выполнял роль уменьшительно-ласкательного или патронимического показателя: Пышко буквально означает «маленький Пых» или «сын Пыха». Сама основа Пыш- восходит к древнерусскому прозвищу Пых, которое давали человеку с пышным, надменным нравом, склонному к гневу или быстрому всплеску эмоций — «пыхтит», как сердитый человек. В говорах слово «пыха» также означало «спесь», «гордость», так что прозвище могло быть не столько обидным, сколько характеризующим: «тот, кто пыжится».

Вторая версия, менее распространённая, связывает основу с диалектным глаголом «пышкать» — дышать тяжело, задыхаться. В этом случае Пышко могли прозвать тучного человека или того, кто тяжело работал и часто запыхивался. Однако с точки зрения словообразования первая версия выглядит убедительнее: в старорусской антропонимии прозвища по чертам характера давали чаще, чем по физиологическим особенностям, если те не были яркими дефектами.

Интересно, что фамилия Пышко не имеет отношения к слову «пышка» в значении «сдобная булочка» — это более позднее заимствование из польского языка, которое закрепилось в русских говорах только в XIX веке. В польском языке, кстати, существует фамилия Pyszko, которая пишется через «sz» и произносится твёрже — она происходит от слова «pycha» (гордыня), что подтверждает семантическую параллель.

Географически Пышко чаще всего встречается в Полтавской, Черниговской и Харьковской областях, а также в приграничных районах России — в Белгородской и Курской областях. В переписях XVIII–XIX веков носители фамилии числились преимущественно среди казаков и государственных крестьян, реже — среди мещан. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что типично для патронимических фамилий на -ко, которые в массе своей оставались простонародными.