Фамилия Пыженко — наглядный пример украинской модели фамилий на -енко. Суффикс -енко (в старых формах часто -енкo) в XVI–XVII веках стал главным маркером фамилий на территории современной Украины, обозначая «маленького», «сына» или «потомка» того, кто назван в основе. То есть Пыженко — буквально «сын Пыженка» или «потомок Пыженого».

Корень фамилии — пыж-. В русских и украинских говорах у этого слова несколько значений. Самое распространённое: пыж — это войлочная или картонная прокладка в ружейном патроне, которую забивали поверх пороха. Отсюда «пыжиться» — надуваться, пыхтеть, стараться изо всех сил, как бы «набивая себя». Прозвище Пыж могли дать человеку плотного телосложения, с пышными щеками, либо тому, кто любил важничать и надуваться от гордости. Второе значение — пыж как «мелкий, невзрачный человек» (от «пыжик» — маленький, короткий), но это встречается реже.

Есть и менее очевидная версия: фамилия могла быть связана с профессиональным прозвищем. В южнорусских говорах «пыж» называли кузнечный мех, а «пыжить» — раздувать огонь в горне. Тогда Пыженко — потомок кузнеца или подмастерья у горна. Эта версия правдоподобна, но уступает по массовости первой, прозвищной.

Географически фамилия Пыженко почти не выходит за пределы Украины и юга России. Наибольшая концентрация — в Черкасской, Полтавской и Киевской областях, что типично для фамилий на -енко. Встречаются варианты написания с одной «н» (Пыженко) и реже — Пыженков, где суффикс русифицирован по модели -ов.

Примечательно, что в отличие от многих фамилий на -енко, у Пыженко нет очевидной привязки к крестильному имени (вроде Иваненко, Петренко). Это чисто прозвищная фамилия, что делает её более «народной» и менее книжной. Предки носителя этой фамилии, скорее всего, были простыми людьми — казаками, крестьянами или ремесленниками, получившими прозвище за внешность или манеру поведения.