Фамилия Сафоненко — украинская по происхождению и отчественная по форме. Её основа — просторечная форма Сафон, которая восходит к каноническому крестильному имени Софонтий или Софония. В переводе с древнееврейского это имя означает «Бог скрыл» или «Бог защитил», поэтому в основе фамилии лежит пожелание божественного покровительства первому носителю имени.

Модель образования типична для украинской ономастики: суффикс -енко указывает на отчество. Сафоненко буквально понималось как «сын Сафона». Такая форма закрепилась в качестве фамилии в те времена, когда на украинских землях отчества с суффиксом -енко перестали быть простым указанием на отца и стали передаваться по наследству. Чаще всего подобные фамилии встречались среди казаков, мещан и крестьян Левобережной Украины, где эта модель была особенно продуктивной в XVII–XVIII веках.

Интересно, что имя Софония принадлежит одному из библейских пророков, поэтому в церковной среде оно было хорошо известно. Однако в народной среде каноническая форма часто упрощалась: усечённый вариант Сафон звучал естественнее в живой речи, чем полное имя. От той же основы образованы и другие фамилии — Сафонов, Сафоненков, Сафонюк, — что подтверждает широкое бытование этого имени в разных регионах. Сама фамилия Сафоненко осталась преимущественно украинской, и её географическое ядро — центральные и восточные области Украины, откуда она впоследствии распространилась и в другие регионы.