Фамилия Сафонин образована от крестильного имени Сафоний — просторечной формы канонического имени Софоний. В святцах оно восходит к древнееврейскому Цефания, что означает «Господь сокрыл» или «сокровище Бога». Имя было известно на Руси, хотя и не относилось к самым распространённым. В быту его часто переделывали на свой лад: Сафон, Сафоня, Сафонка — отсюда и пошла основа для фамилии.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Сафонин — буквально «сын Сафони» или «из семьи Сафони». В русской ономастике такая модель типична для фамилий, образованных от имён и прозвищ, оканчивающихся на -а, -я. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются у потомков людей с именами на твёрдый согласный, -ин закрепился именно за «мягкой» основой.

Географически фамилия Сафонин распространена в центральных и северных областях России, особенно в Вологодской, Архангельской и Костромской губерниях. В этих краях имя Софоний было в ходу у крестьян и посадских людей. Встречается она и в Поволжье, но реже. Интересно, что в некоторых говорах фамилия могла писаться через «а» — Сафанин, но это уже вариант, возникший из-за аканья.

По социальному происхождению Сафонины чаще всего принадлежали к крестьянскому или мещанскому сословию. В документах XVII–XVIII веков можно найти запись о крестьянине Сафоне Иванове сыне — такие «полуфамилии» со временем закрепились и передались потомкам. Дворянских родов с этой фамилией практически нет, что неудивительно: имя Софоний не было популярно в высших слоях общества, где предпочитали более звучные греческие и латинские варианты.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Сафонов, Сафонтьев — показывает разницу в суффиксах. Сафонов образован от формы Сафон (с твёрдым окончанием), а Сафонтьев — от полного имени Сафонтий. Сафонин стоит особняком: он указывает на уменьшительно-ласкательную форму, что говорит о более близком, семейном прозвище предка.