Фамилия Сафронихина образована по довольно редкой модели — с помощью суффикса -их-. Такие фамилии типичны для северных и центральных регионов России, особенно для бывших новгородских земель. Суффикс -их- в русских фамилиях указывает на принадлежность: Сафрониха — это жена или вдова Сафрона. В крестьянском быту женщину часто называли по мужу: если муж Сафрон, то она — Сафрониха, а её дети — Сафронихин, Сафронихин. Со временем фамилия закрепилась в форме Сафронихина (женский вариант) и Сафронихин (мужской).

Основа фамилии — мужское имя Сафрон. Это народная форма канонического имени Софроний, которое восходит к греческому «софро́н» — «здравомыслящий, благоразумный». В русской традиции имя Софроний (и его вариант Сафрон) было распространено среди крестьян и мещан, особенно в XVII–XIX веках. Святым покровителем считается Софроний Иерусалимский, патриарх VII века.

Отличительная особенность фамилии — суффикс -их-, который встречается реже, чем массовые -ов/-ев и -ин. В отличие от них, фамилии на -их/-ых не склонялись по падежам в исходной форме (Сафронихин, Сафронихин), но в современном русском языке мужской вариант склоняется как обычное прилагательное, а женский (Сафронихина) — по образцу существительных первого склонения. В говорах Русского Севера такие фамилии сохраняли ударение на первом слоге: Са́фрониха.

Сравнить Сафронихин можно с однокоренными фамилиями: Сафронов (самая частотная форма, образованная стандартным суффиксом -ов), Сафрошин, Сафронцев, а также Сафронихин — единственная, где чётко видна «женская» основа. Это говорит о том, что родоначальником, скорее всего, был человек по имени Сафрон, а его жену в деревне так и прозвали — Сафрониха. Фамилия могла возникнуть в среде, где прозвища по жене (так называемые «жёнкины» фамилии) были обычным делом — например, в сёлах Архангельской, Вологодской или Вятской губерний.

Точных архивных данных о сословной принадлежности носителей фамилии Сафронихина в открытых источниках мало, но модель образования указывает на крестьянское или мещанское происхождение. Дворянские роды так фамилии не образовывали. В метрических книгах XIX века Сафронихин встречается в основном в записях о крестьянах и государственных крестьянах северных уездов.