Фамилия Сафроний — редкий случай, когда в основе лежит полная, а не сокращённая форма крестильного имени. В отличие от подавляющего большинства русских фамилий, образованных от «народных» вариантов (Сафрон, Софрон, Сафроша), здесь мы видим церковнославянскую форму Сафроний. Имя восходит к греческому Софрониос — «здравомыслящий», «благоразумный». В святцах это имя носили несколько раннехристианских мучеников и патриарх Иерусалимский VII века.

Модель образования проста: фамилия — это застывшая форма имени в именительном падеже. Такое возможно, если имя выполняло функцию прозвища или фамилия была искусственной, например, в среде духовенства. В XIX веке семинаристам нередко давали фамилии по именам святых в их полной, «календарной» форме — отсюда и Сафроний, и Никодим, и Палладий. Версия с прозвищем менее вероятна: в крестьянской среде человека звали Сафроном, Софоном или Фроней, а не торжественным Сафронием.

Географически фамилия встречается точечно, преимущественно на юге России и в Поволжье, что может указывать на расселение выходцев из духовного сословия. Встречаются также украинские варианты — Сафроній. Поскольку фамилия не была массовой, её носители часто были потомками либо священников, либо грамотных крестьян, получивших фамилию при переписи по полному имени отца или деда.

Фамилия Сафроний — не вариант более частой Сафронов, а самостоятельная единица. Если Сафронов — это «чей-то сын Сафрона», то Сафроний — это «человек, которого так назвали». Разница в словообразовательной логике: первая — притяжательная, вторая — именная. В быту такую фамилию могли не склонять, что создавало путаницу в документах.