Фамилия Самойлов — одна из тех, что родились из имени, а не из прозвища или ремесла. В её основе лежит просторечная форма Самойло, которую в старину использовали вместо церковного имени Самуил. С древнееврейского оно переводится как «услышанный богом» или «испрошенный у бога», и смысл этот напрямую связан с библейской историей пророка Самуила. Его мать Анна долго не могла родить и в молитвах пообещала посвятить сына служению Богу. Когда мальчику исполнилось три года, его отдали в храм, и именно там он впервые услышал глас Божий. День памяти пророка отмечают 2 сентября, но покровителями имени считаются также мученик Самуил (1 марта) и праведный Самуил-пресвитер Едесский (22 августа).

Модель образования фамилии проста и типична для русского ономастикона: к основе Самойло добавили притяжательный суффикс -ов, который указывал на принадлежность. Первоначально Самойлов означало «сын Самойлы», и лишь спустя поколения закрепилось как наследственное родовое имя. Такой путь прошли тысячи русских фамилий, но у Самойловых есть своя особенность — редкая для просторечных форм сохранность в дворянской среде.

В истории России известны несколько графских и дворянских родов Самойловых, и это выделяет фамилию на фоне многих других «именных» фамилий. Родоначальником графской ветви, по преданию, был белорусский шляхтич Никита Самуйко герба Сулима, приехавший в Россию в первой половине XVI века. Герб этого рода примечателен: в верхней части щита в зелёном и чёрном полях скрещены серебряная секира и стрела, а в нижней серебряной половине — красная городовая стена с двумя подковами по бокам, шипами вниз. Намёт на щите зелёный, подложенный серебром.

При Петре I представитель этого рода Варфоломей Лаврентьевич Самойлов служил воеводой в Переяславле-Залесском. Его внуки пошли ещё выше: Николай Борисович стал сенатором, а Александр Борисович в 1778 году правил Владимирским наместничеством. Самый знаменитый из Самойловых — граф Александр Николаевич (1744–1814), генерал-прокурор Правительствующего сената с 1792 года. Помимо графской ветви, существовал род, внесённый в VI часть родословной книги Курской губернии, и ещё один, начавшийся от Карпа Самойлова, стрелецкого головы в Сибири. Такое разнообразие сословий — от шляхты до стрелецких голов — показывает, что имя Самойло было одинаково распространено и среди знати, и среди служилых людей, и фамилия не стала маркером какого-то одного социального слоя.