Фамилия Серпуховитина образована от прозвища Серпуховитин. Именования, оканчивающиеся на -итин, происходят от названий городов и обозначают жителя указанного города: так, в XV-XVI веках москвич назывался «москвитин», костромич - «костромитин». Соответственно, Серпуховитина – это выходец из Серпухова, города, расположенного в южной части Московской области на реке Наре вблизи впадения её в Оку. Сам же топоним, по одной из версий, происходит от названия высокой многолетней травы серпухи. Возможно также, что Серпухов произошел от названия речки Серпейки. Наконец, не исключено, что город был так назван потому, что в его окрестностях ковали серпы. В результате, потомок человека, обладающего прозвищем Серпуховитин, со временем получил фамилию Серпуховитина.