Фамилия Серпуховитин происходит от древнейшей формы славянских фамильных прозвищ, образованных от географического названия местности, выходцем из которой являлся один из предков. Фамилия Серпуховитин образована от аналогичного прозвища. Именования, оканчивающиеся на -итин, происходят от названий городов и обозначают жителя указанного города: так, в XV-XVI веках москвич назывался «москвитин», костромич - «костромитин». Соответственно, Серпуховитин – это выходец из Серпухова, города, расположенного в южной части Московской области на реке Наре вблизи впадения её в Оку. Сам же топоним, по одной из версий, происходит от названия высокой многолетней травы серпухи. Возможно также, что Серпухов произошел от названия речки Серпейки. Наконец, не исключено, что город был так назван потому, что в его окрестностях ковали серпы. В результате, потомок человека, обладающего прозвищем Серпуховитин, со временем получил фамилию Серпуховитин. О точном месте и времени возникновения фамилии Серпуховитин в настоящее время говорить сложно, поскольку процесс формирования фамилий был достаточно длительным. Тем не менее, фамилия Серпуховитин представляет собой замечательный памятник славянской письменности и культуры.