Фамилия Серпуховитовы — редкий случай, когда прозвище, от которого она образована, сохранило в себе почти забытую форму. Это не типичное «Серпухов» или «Серпуховский», а именно Серпуховит — с суффиксом -ит, который в русской ономастике указывал на принадлежность к местности. Такой словообразовательный приём встречается реже, чем привычные -ов или -ин, и делает фамилию старше и интереснее.

Основа фамилии — город Серпухов, что стоит в южной части Московской области, на реке Наре, у самого впадения её в Оку. Прозвище Серпуховит, а затем и фамилия Серпуховитов, означало «выходец из Серпухова». Так могли назвать человека, который перебрался на новое место, и его потомки, уже родившиеся вдали от родного города, сохранили память о его происхождении в своей фамилии.

Сам топоним Серпухов оставляет простор для догадок. Самая ботаническая версия возводит его к названию высокой многолетней травы серпухи, которая в изобилии росла в этих краях. Другая гипотеза связывает имя города с речкой Серпейкой — возможно, она дала название поселению, а не наоборот. Есть и ремесленная версия: будто бы в окрестностях Серпухова ковали серпы, и город получил имя по главному занятию жителей. Какая из них верна — вопрос открытый, но все три одинаково живо рисуют картину того, что окружало первых носителей этой фамилии.

Прозвище Серпуховит, в отличие от более распространённого Серпуховец, звучит архаично. Такая форма могла закрепиться в определённой социальной среде или регионе, но точное место и время возникновения фамилии сейчас установить сложно: процесс формирования русских фамилий растянулся на столетия, и письменные источники сохранили лишь малую часть прозвищ. Тем не менее, Серпуховитовы — это не просто фамилия, а сохранившийся памятник славянской письменности и культуры, в котором застыла и древняя форма прозвища, и память о конкретном городе на Оке.