Фамилия Серпуховитов происходит от древнейшей формы славянских фамильных прозвищ, образованных от географического названия местности, выходцем из которой являлся один из предков. Фамилия Серпуховитов восходит к названию города Серпухов, расположенного в южной части Московской области на реке Наре вблизи впадения её в Оку. Скорее всего, основатель рода Серпуховитовых был уроженцем этого города. Сам же топоним, по одной из версий, происходит от названия высокой многолетней травы серпухи. Возможно также, что «Серпухов» произошел от названия речки Серпейки. Наконец, не исключено, что город был так назван потому, что в его окрестностях ковали серпы. В результате, потомок человека, обладающего прозвищем Серпуховит, со временем получил фамилию Серпуховитов. О точном месте и времени возникновения фамилии Серпуховитов в настоящее время говорить сложно, поскольку процесс формирования фамилий был достаточно длительным. Тем не менее, фамилия Серпуховитов представляет собой замечательный памятник славянской письменности и культуры.