Фамилия Шепетин образована от прозвища или нецерковного имени Шепета. В русских говорах слово «шепета» имело два основных значения: «шептун», «тот, кто говорит шепотом», либо «клеветник», «наушник». Первое значение могло относиться к человеку с тихим голосом или к тому, кто по роду занятий говорил шепотом — например, знахарь или лекарь, читавший заговоры. Второе значение — прозвище ябедника, доносчика — тоже было распространено, но вряд ли его давали в лицо открыто, скорее за глаза.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Шепетин буквально означал «сын Шепеты» или «человек из семьи Шепеты». Это типичная модель для русских фамилий, образованных от прозвищ и мирских имён, оканчивающихся на -а. По такой же схеме сложились, например, фамилии Губин, Сытин, Молчанов — с той разницей, что в последней суффикс -ов, а не -ин, что связано с окончанием основы.

Географически фамилия Шепетин встречается не повсеместно, а преимущественно в южнорусских и центральных областях — в бывших Тульской, Рязанской, Орловской губерниях. Это косвенно подтверждает, что прозвище Шепета бытовало именно в южновеликорусских говорах. Встречается также вариант Шепотин — с «о» вместо «е» под влиянием аканья или просто как диалектное произношение.

Редкость фамилии и её прозрачная внутренняя форма позволяют почти наверняка утверждать, что перед нами не книжное, а живое прозвище, закрепившееся за родом. Никакой связи с украинским топонимом Шепетовка здесь нет — это случайное внешнее сходство: фамилия Шепетин образована от личного прозвища, а не от названия города.