Фамилия Шепетины образована от прозвища или нецерковного имени Шепетя. В основе лежит южнорусское и украинское слово «шепет», которое имеет два значения. Первое — «щепетильный, придирчивый, требовательный к мелочам» человек. Второе, более архаичное, — «щеголь, франт, тот, кто одевается с особой тщательностью». Оба значения восходят к древнерусскому глаголу «шепетать» — «нашёптывать, клеветать», но в народной речи смысл сместился: «шепетильный» стало означать «мелочно-аккуратный». Таким образом, прозвище Шепетя мог получить или дотошный педант, или, наоборот, модник, следящий за внешностью.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Шепетины — это «дети Шепети». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от слов на -а или -я. Географически фамилия тяготеет к югу России и Украине, особенно к Курской, Воронежской и Харьковской губерниям, где слово «шепет» было в ходу. Встречаются однокоренные фамилии: Шепетов, Шепетовский, Шепетюк.

Сословно Шепетины, скорее всего, крестьянского или мещанского происхождения. Исключение — редкие случаи, когда фамилию давали в духовных училищах семинаристам за особое прилежание или аккуратность. В документах фамилия фиксируется с XVII века: в разрядных книгах упоминаются Шепетины — служилые люди по отечеству. В XIX веке носители фамилии встречаются среди однодворцев — потомков мелких служилых людей, живших на южных рубежах.

Интересная деталь: в некоторых говорах «шепет» означало также «шёпот», и прозвище могло относиться к тихому, неразговорчивому человеку. Но эта версия менее вероятна — в ономастике приоритет отдают более устойчивым значениям, связанным с характером или внешностью.