Фамилия Толокушкин образована от прозвища Толокушка, и в основе её лежит, скорее всего, глагол «толочь». В словаре Даля он трактуется как «мельчить, дробить, разбивать; измельчать бойком, кием; дробить в ступе». Если следовать этой версии, прозвище относится к «профессиональным» именованиям, указывающим на род занятий: предок современного носителя фамилии мог быть мельником, поваром или кем-то, кто постоянно что-то толок в ступе.

Суффикс «-ушк-» в основе придаёт слову уменьшительно-ласкательный или обиходный оттенок, что типично для прозвищ, закреплявшихся за человеком в быту. Сама фамилия построена по стандартной русской модели: прозвище Толокушка плюс притяжательный суффикс «-ин», отвечающий на вопрос «чей?». То есть Толокушкин — это буквально «сын Толокушки», потомок человека с таким прозвищем.

Есть и вторая гипотеза, которая ведёт прозвище от слова «толока». В южных и западных говорах так называли «скотский выгон, городское, сельское пастбище». Если принять эту версию, основатель рода Толокушкиных мог быть пастухом или скотоводом, а прозвище закрепилось за ним по месту работы или проживания. Однако эта версия выглядит менее убедительной: глагольная основа «толочь» встречается в русских прозвищах и фамилиях чаще, чем диалектное «толока», к тому же связка «толока — толокушка» требует дополнительного словообразовательного шага, тогда как от «толочь» форма «толокушка» образуется естественно.

Стоит заметить, что фамилия не слишком распространена и встречается в основном в центральных и северных регионах России, где глагол «толочь» и производные от него слова были в ходу в крестьянском быту. Родственные фамилии — Толоков, Толоконников, Толкунов — тоже восходят к этой смысловой группе, но каждая из них закрепилась за своим родом независимо.