Фамилия Толсташов образована по редкой в русской ономастике модели с суффиксом -аш. Если привычные Толстовы и Толстые восходят напрямую к прозвищу Толстой (полный, дородный человек), то здесь основа усложнилась: к корню «толст-» добавили суффикс -аш-, который в древнерусском языке придавал словам оттенок неполноты качества или ласкательно-пренебрежительное значение (сравните: «толстяк» — это просто толстый, а «толсташ» — скорее «толстоватый» или «упитанный малый»). Затем к этой основе прирос патронимический суффикс -ов, означающий «сын Толсташа».

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России. В переписных книгах XVII века и в более поздних метрических записях Толсташовы встречаются в Вологодской, Костромской и Вятской губерниях — регионах, где была сильна традиция нецерковных имён и прозвищ. В этих местах «толсташом» могли назвать не только полного человека, но и того, кто казался медлительным или основательным, «тяжёлым на подъём», — в говорах слово «толстый» имело и переносное значение «крепкий, надёжный, неповоротливый».

Интересная деталь: в отличие от более массовых фамилий на -ов/-ев, Толсташов почти не образует вариантов с разными суффиксами. Нет, например, параллельной формы Толсташин (с суффиксом -ин) — это указывает на то, что прозвище Толсташ бытовало только в мужской среде и не превратилось в женское отчество. Фамилия осталась локальной и не получила широкого распространения за пределами старообрядческих и крестьянских общин Русского Севера.

Версия о связи фамилии с каким-либо ремеслом или тюркскими корнями (например, от слова «талташ» — «каменная плита») маловероятна: слишком прозрачна славянская основа «толст-», а суффикс -аш типичен именно для русских прозвищ, а не для заимствований. Так что предки Толсташовых — скорее всего, крестьяне или посадские люди, которых в деревне прозвали за внешность или характер, и прозвище закрепилось за родом.