Фамилия Топалу — редкий случай для русской ономастики. Она не вписывается в привычные модели на -ов, -ин или -ский, и в русском языке её основа не имеет очевидного значения. Скорее всего, перед нами фамилия румынского или молдавского происхождения, записанная кириллицей по звучанию.

В румынском языке слово «topâl» или «topal» означает «хромой», «колченогий». Это прозвище давали человеку с заметной хромотой или характерной походкой. Суффикс -у в фамилии Топалу — типичный румынский патронимический показатель (притяжательное окончание, примерно соответствующее русскому «-ов»). Таким образом, Топалу буквально переводится как «(сын) Хромого» или «принадлежащий Хромому». Фамилия образована по той же модели, что и, например, румынские фамилии Барбу (от barbă — борода) или Кодряну (от codru — лес).

Географически фамилия Топалу с высокой вероятностью привязана к историческим областям Молдавии и Бессарабии, которые входили в состав Российской империи. В XIX — начале XX века румынские и молдавские фамилии нередко записывались в русских документах «на слух», без адаптации под русские суффиксы. Поэтому Топалу могла попасть в метрические книги в неизменном виде, в то время как в самой Румынии встречаются варианты Топалеску или Топал.

В русском языке эта фамилия не склоняется по падежам (как и другие фамилии на -у). Её носители, если они живут в России или Украине, скорее всего, потомки переселенцев из Бессарабии или выходцы из Молдавии. Версия о происхождении от тюркского «топал» (тоже «хромой») возможна, но менее вероятна: в тюркских языках фамилии обычно оформляются суффиксами -ов/-ев, а не -у. Румынская модель объясняет и корень, и окончание без натяжек.