Фамилия Трегубина образована от прозвища Трегуб, а он, скорее всего, получил его за особенность речи: человек картавил, шепелявил или имел дефект произношения, который на слух воспринимался как «губление» (искажение, порча) звуков. Приставка «тре-» здесь — не числительное «три», а диалектный или просторечный усилитель, означающий «очень», «сильно» или «слишком». То есть Трегуб — это «сильно гублящий», то есть говорящий невнятно, с сильным дефектом. В русских говорах слово «губить» имело и значение «портить», «искажать», поэтому прозвище было точным и ёмким.

По словообразовательной модели это типичная «матронимическая» или, точнее, «прозвищная» фамилия на -ин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей сын?» — Трегубин, то есть сын Трегуба. Такие фамилии в центральной и северной России были распространены шире, чем на юге, где чаще использовали -ов/-ев. Поэтому географически фамилия Трегубина тяготеет к северным и центральным областям — бывшим Новгородским, Вологодским, Вятским землям, где прозвища с негативной, но бытовой окраской давали легко и без обид.

Встречается и альтернативная версия: связь с числительным «три» и словом «губа». Согласно ей, Трегуб — человек с «тройной губой», то есть с толстой, отвислой или как-то необычно сложенной губой. Эта гипотеза менее убедительна: прозвища по физическому недостатку обычно строились проще («Губа», «Губан»), а приставка «тре-» в значении «три» для описания частей тела почти не использовалась. Зато в говорах «трегубый» могло означать «сильно губный» — и это возвращает нас к первому, речевому значению.

Фамилия не является ни дворянской, ни крестьянской в строгом смысле — она из числа тех, что носили люди разных сословий, но чаще всего встречалась среди крестьян и мещан. В старых переписных книгах XVII–XVIII веков можно найти запись «Трегуб» как самостоятельное прозвище, а фамилия Трегубин закрепилась уже в XIX веке, когда прозвища стали передаваться по наследству. Сегодня она довольно редка, но её носители живут по всей России, особенно в Вологодской, Кировской и Архангельской областях.