Фамилия Трегубов происходит от старинного русского прозвища Трегуб, которое давали человеку с заметной особенностью внешности. Речь о раздвоенной от рождения или рассеченной верхней губе: из-за такого дефекта казалось, что у человека как бы три губы. Прозвище было точным, цепким и легко закреплялось за человеком, а затем перешло к его потомкам в форме отчества, а позже — фамилии.

Прозвище Трегуб встречается в документах уже в XV веке. В «Ономастиконе» С.Б. Веселовского, известном сборнике древнерусских имен и прозвищ, упомянуты сразу несколько таких носителей: Евстафий Львович Трегуб Заболоцкий (вторая половина XV века), князь Василий Борисович Трегуб Ромодановский (конец XV века), подьячий великого князя Василия Темного Демех Трегубов (середина XV века) и Андрей Леонтьевич Трегубов из Суздаля (1518 год). Эти записи показывают, что прозвище бытовало в разных слоях общества — и среди знати, и среди служилых людей, и среди дьяков.

Важно, что в старину прозвище Трегуб не воспринималось как обидное или унизительное. Средневековая Русь относилась к физическим особенностям прагматично: необычная внешность давала человеку легко узнаваемое имя, которое помогало отличать его от тезок. Потомок человека с таким прозвищем со временем получал фамилию Трегубов, и она закреплялась за родом.

Словообразовательная модель здесь простая и типичная для русских фамилий: основа Трегуб- плюс суффикс -ов, который указывает на принадлежность («чей-то сын», «из рода такого-то»). Встречается и параллельная форма Троегубов — от того же корня, но с полногласным вариантом «трое». Обе фамилии родственны и восходят к одной и той же основе, хотя форма Трегубов закрепилась в истории более широко.

Точное место и время возникновения фамилии Трегубов назвать сложно: фамилии в русских землях формировались постепенно, на протяжении нескольких столетий, и один и тот же род мог независимо получить прозвище в разных регионах. Однако документальные свидетельства XV–XVI веков позволяют утверждать, что фамилия имеет давнюю историю и уходит корнями в эпоху Московского царства, когда прозвища только начинали превращаться в наследственные семейные именования.