Фамилия Трегубский — из числа тех, что сразу бросаются в глаза необычной основой. Её ядро — прозвище Трегуб, которое на древнерусском языке означало человека с тремя губами. Звучит почти фантастически, но за этим стоит либо реальная физическая особенность — например, шрам, рассекавший верхнюю губу и создававший иллюзию третьей, — либо насмешливое прозвище болтуна, который «трёт губами» без умолку. В народной речи «трегубый» могло также относиться к тому, кто много и громко говорит, «разевает рот» попусту. Выбрать одну версию сложно: обе имеют право на жизнь, и лишь семейное предание могло бы прояснить, какая из них истинная.

Модель образования фамилии — через суффикс -ск- с окончанием -ий — указывает на её польское или западнорусское происхождение. Такие фамилии (на -ский/-цкий) в XV–XVII веках были характерны для шляхты и духовенства, но позже распространились и среди крестьян, особенно на землях, входивших в Речь Посполитую. Трегубский — не исключение: скорее всего, предок носителя получил прозвище Трегуб, а его потомки, переселившись или оформив документы, добавили дворянский по звучанию суффикс. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые крепко привязывали к отцу, -ский мог указывать на владение землёй или просто на более высокий социальный статус, даже если реально он был невелик.

Географически фамилия тяготеет к юго-западу России и Украине: её чаще всего встречали в Черниговской, Киевской и Подольской губерниях. Там же бытуют однокоренные варианты — Трегуб, Трегубов, Трегубенко. В XIX веке Трегубские нередко записывались в мещанские и крестьянские сословия, но встречались и среди духовенства. Отдельного упоминания заслуживает то, что фамилия не имеет отношения к числительному «три» в прямом счёте: «трегубый» — это не «три губы», а именно «с тремя губами», что в ономастике считается редким случаем антропоморфного прозвища. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» подобные примеры разбираются в разделе прозвищ по физическим недостаткам, где Трегуб стоит в одном ряду с Косоротым и Шепелявым.