Фамилия Трепагин — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не профессия, а прозвище, связанное с речью. Корень здесь — «трепать» в переносном значении «болтать, говорить вздор». В русских говорах «трепало», «трепач» — болтун, пустомеля, человек, который мелет языком. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Трепагин буквально означает «сын Трепаги» или «из семьи Трепаги». Модель образования типична для прозвищ на -а/-я: Трепага → Трепагин.

С точки зрения словообразования фамилия необычна тем, что в ней сохранился редкий вариант основы с суффиксом -аг-/-яг-. В русской ономастике этот суффикс встречается в прозвищах, образованных от глаголов (ср. «скряга» от «скрести», «гуляга» от «гулять»). «Трепага» — не просто болтун, а, скорее, человек с навязчивой, пустой речью, который «треплет языком». В словаре В. Даля зафиксировано слово «трепач» в том же значении, но форма на -ага придаёт прозвищу более грубоватый, простонародный оттенок.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России — Вологодской, Архангельской, Костромской, а также к Вятке. В этих регионах глагол «трепать» в значении «болтать» был особенно распространён. Встречаются однокоренные фамилии Трепалов, Трепачёв, Трепетов, но Трепагин стоит особняком из-за редкого суффикса.

Сословно фамилия почти наверняка крестьянская. Прозвище Трепага давали не в дворянской среде — оно слишком бытовое и нелестное. Носитель фамилии мог быть потомком человека, получившего такое прозвище за болтливость, либо, что менее вероятно, за манеру «трепать» что-то руками (например, трепать лён — но тогда ожидалась бы фамилия Трепалов). Первое значение — прозвище по характеру — надёжнее.

В современных списках фамилия встречается редко. Это не частотная, а локальная фамилия, и её носители, скорее всего, сосредоточены в тех же областях, где она возникла. Иных версий происхождения, кроме прозвищной, нет: связь с тюркскими корнями или с географическими названиями маловероятна.