Фамилия Усенко принадлежит к распространённому типу украинских фамилий, образованных при помощи патронимического суффикса -енко. Этот суффикс указывает на отчество или принадлежность к роду, то есть Усенко буквально означает «сын Уса» или «потомок Уса». Сама же фамилия ведет свое начало от прозвища или личного имени Ус, которое и стало ее основой.

Скорее всего, Усом называли обладателя длинных и пышных усов. В Древней Руси усы ассоциировались с человеческим достоинством, были знаком зрелости, социальной полноценности. Поэтому имя Ус имело большое социально-культурное значение: нарекая ребенка этим именем, родители желали своему сыну иметь в будущем усы, а значит, стать взрослым и уважаемым человеком. Позже прозвище Ус, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах.

Согласно другой, менее вероятной гипотезе, прозвище Ус имеет турецкие корни и ведет свое начало от слова us, которое в переводе на русский язык означает «разум». Соответственно, прозвище Ус можно перевести как «разумный». Эта версия выглядит сомнительной, поскольку на славянской почве куда естественнее объяснять прозвище из внутренних ресурсов языка, нежели из тюркских заимствований, тем более что семантика «усов» здесь очевидна и подтверждается параллелями в других славянских фамилиях.

Исторические источники сохранили немало упоминаний людей с этим прозвищем. Так, из письменных источников известны боярин Иван Федорович Ус Товарков-Пушкин (1471—1484 гг.), Яков Усов, казненный в 1570 году в новгородском погроме, а также новгородские помещики Усовы (конец XV века и позже). Эти примеры показывают, что прозвище Ус бытовало в разных слоях общества и не было редкостью.

Суффикс -енко указывает на то, что фамилия Усенко сформировалась под украинским влиянием. Это подтверждается и географией распространения. В Книге памяти Омской области отмечены украинцы Усенко Григорий Иванович (родился в 1881 году в Полтавской губернии, Золотоморском уезде) и Усенко Андрей Иванович (родился в 1898 году в Омской области, Шербакульском районе, в селе Максимовка). Из Книги памяти Пермской области известен украинец Усенко Виктор Гордеевич (родился в 1895 году в городе Феодосия Крымской АССР). Эти записи показывают, что носители фамилии в XIX—XX веках были связаны с украинскими губерниями и переселялись в Сибирь и другие регионы.

Из людей, прославивших фамилию Усенко, известен украинский советский поэт Павел Матвеевич Усенко (1902—1975). Его творчество — еще одно напоминание о том, что фамилия, начавшись с простого прозвища, стала частью культурной истории.