Фамилия Засыпайко указывает на прозвище, которое лежит в её основе, — Засыпай или Засыпайко. У этого прозвища два основных толкования, и оба связаны с глаголом «засыпать». Первое — профессиональное. Засыпаем могли называть помощника мельника, того, кто засыпал зерно в ковш или готовую муку в мешки. Это объяснение выглядит правдоподобным: работа на мельнице была распространена, а прозвища по ремеслу давали часто. Второе значение — бытовое, от «засыпать» в смысле «погружаться в сон». Здесь прозвище могло закрепиться за любителем поспать или за человеком с постоянно сонным видом.

В источниках встречаются однокоренные именования. С. Б. Веселовский упоминает Засыпкина Конона (1646 год, Казань) и крестьянина Ивана Засыпку (1627 год). Эти записи подтверждают, что прозвище бытовало в разных формах и регионах. Суффикс -ко в фамилии Засыпайко указывает на украинское происхождение: в украинской ономастике этот суффикс часто использовался для образования фамилий от прозвищ. Прозвище закрепилось за предком как основное именование, а со временем перешло в фамилию для его потомков.