Фамилия Зелепупенко почти наверняка украинская, и её разговорный, даже шутливый оттенок бросается в глаза сразу. Основа здесь — прозвище Зелепуп, которое состоит из двух частей: «зеле-» и «-пуп». Первая часть, скорее всего, восходит к слову «зелений» (зелёный), а вторая — к «пуп». В прямом смысле «зелёный пуп» звучит странно, но в народной речи это могло быть ироничное прозвище для молодого, неопытного человека — по аналогии с «зелёный» в значении «юный, незрелый». Украинский язык любит такие составные прозвища, часто с юмором или лёгкой насмешкой.

Суффикс -енко — типичный украинский патронимический формант, означающий «сын» или «потомок». То есть Зелепупенко — буквально «сын Зелепупа». Такая модель была особенно распространена в Левобережной Украине (Полтавщина, Черниговщина, Слобожанщина) в XVII–XVIII веках, когда фамилии на -енко массово закреплялись за казацкими и крестьянскими родами. Географически фамилия Зелепупенко встречается в основном в центральных и восточных областях Украины, а также в приграничных регионах России, куда переселялись украинцы.

Есть и другая, менее правдоподобная версия: что в основе лежит слово «зелеп» или «зелепень» — так в некоторых говорах называли незрелый плод или что-то недоделанное. Но она не подкреплена серьёзными источниками, и большинство ономастов (например, Б. Унбегаун в своих работах по русским и украинским фамилиям) склоняются к прозвищу из двух корней как к основной модели.

Сословно носители фамилии, как правило, были казаками или крестьянами — фамилии на -енко редко встречались у шляхты. В дореволюционных метрических книгах Зелепупенко фигурируют в основном как мещане и казаки Полтавской губернии. В советское время фамилия не потерялась, хотя её необычное звучание иногда становилось поводом для анекдотов. Сегодня это редкая, но вполне реальная фамилия, которая живёт в Украине и в украинской диаспоре.