Фамилия Жегулина образована от прозвища Жегуля. В его основе, скорее всего, лежит диалектное слово «жигуля» — так в некоторых говорах называли тонкого, длинного человека. Значит, прозвище давали по внешности. Но есть и вторая версия: Жегуля могло быть «профессиональным» именем, связанным с глаголом «жечь». Предок мог быть кочегаром, углежогом или мастером по обжигу глиняной посуды. Обе гипотезы имеют право на существование, и выбрать одну без дополнительных сведений о конкретной семье трудно.

В исторических документах родственные именования встречаются. С. Б. Веселовский в своих трудах упоминает Артемия Жигулева, посадского человека из Тотьмы (1650 год), и крестьянина Никифора Жегулу (1627 год). Особый интерес представляет тверской вотчинник Курмыш Жегуля Изъединов (1540 год). Эта запись показывает, что прозвище бытовало не только среди крестьян, но и у землевладельцев.

Женская форма фамилии — Жегулина — указывает на принадлежность к роду Жегулиных. Суффикс -ин в русских фамилиях традиционно отвечал на вопрос «чей?» и означал «сын (или дочь) такого-то человека». То есть Жегулина — это «дочь (или жена) Жегули».

Среди известных носителей фамилии выделяется Семен Семенович Жегулин. В 1789–1796 годах он занимал пост правителя Таврической области в чине генерал-майора, а позже, при Александре I, дослужился до тайного советника. Его карьера — пример того, как человек с прозвищной фамилией мог достичь высокого положения в Российской империи.