Фамилия Жемчугин образована от прозвища или мирского имени Жемчуга. В основе лежит слово «жемчуг» — драгоценный минерал, который, по определению В. И. Даля, представляет собой «самородные шарики, образующиеся в раковинах». В старину жемчуг ценился не только как украшение, но и как символ: в Древнем Риме он считался знаком знатного происхождения, а в христианской традиции — олицетворением целомудрия и избранничества. Поэтому имя Жемчуга могли дать ребенку как пожелание чистой и достойной жизни.

Вероятно, прозвище Жемчуга относилось к «профессиональным» именованиям: его мог получить ювелир, торговец драгоценностями или мастер, работавший с жемчугом. Такие прозвища часто закреплялись за ремесленниками и купцами, чей товар или занятие бросались в глаза окружающим. Впрочем, не исключено и более простое объяснение: Жемчугой могли прозвать человека за особую белизну кожи, чистоту одежды или изящные манеры — по ассоциации с драгоценным камнем.

Исторические записи подтверждают древность родственных именований. С. Б. Веселовский в своих ономастических работах упоминает Ивана Жемчугина, крестьянина (1564 год, Новгород), Прокофия Жемчужника, крестьянина (1495 год, там же), а также дворянина Ивана Жемчужникова, который в 1584 году служил приставом у черкасских князей. Эти примеры показывают, что основа фамилии бытовала в разных слоях общества — от крестьян до служилых людей.

Суффикс -ин в фамилии Жемчугин указывает на принадлежность: «чей?» — «сын Жемчуги». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ или имен, оканчивающихся на -а или -я. В данном случае исходная форма — Жемчуга, а не Жемчуг, что говорит о ласкательном или уменьшительном оттенке прозвища. Потомок человека по прозвищу Жемчуга со временем и получил фамилию Жемчугин, которая закрепилась в документах и перешла по наследству.